藥典推動！無菌藥品及潔凈區如何管控霉菌污染？
引言
｜Oxytech奧克泰士
當新年的腳步臨近，大多數企業都在為年終總結和新年規劃忙碌時，制藥、生物工程、醫療器械等行業的潔凈區運維團隊卻面臨著一年中最嚴峻的挑戰——年底清潔滅菌大檢查。這不僅是對日常運維工作的全面復盤，更是確保生產環境符合GMP（藥品生產質量管理規范）等嚴苛標準的關鍵節點。
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一、2025版藥典對霉菌污染管控的核心要求
1.法規體系與核心要求
2025版《中國藥典》在微生物控制領域深度接軌國際標準，針對無菌藥品及潔凈區霉菌污染管控提出明確要求：
閉環管理體系：要求對霉菌污染（如曲霉、青霉）進行動態趨勢分析，構建“溯源-清除-預防"閉環管理體系。
2. 監測標準細化：
在《9205藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則》中，明確微生物監測需關注霉菌污染率（污染率=發現微生物次數/監測次數），強調A/B級潔凈區需重點統計污染率數據。
3. 不可接受微生物管控：
在實際生產中，大多數企業將霉菌列為不可接受微生物，要求企業建立風險決策樹，結合產品特性制定針對性管控策略。
4. 靈活培養條件：
微生物監測培養條件更靈活，可根據污染微生物種群特性選擇培養溫度（20-25℃或30-35℃）和時間，疑似真菌污染時需增加沙氏葡萄糖瓊脂培養基（SDA）培養。
二、無菌藥品及潔凈區霉菌污染管控體系構建
（一）環境基礎控制：切斷霉菌滋生源頭
溫濕度精準管控
o 嚴格控制潔凈區相對濕度≤50%（霉菌生長適宜濕度為70%以上），溫度維持在18-24℃。
o 梅雨季節或高濕度地區，在HVAC系統中增設除濕模塊，對易受潮區域（如物料暫存間）加裝局部除濕設備。
2. 通風與壓差管理
o 確保潔凈區與非潔凈區、不同級別潔凈區之間的壓差符合要求（核心級≥10Pa，B/C級≥10Pa，C/D級≥10Pa），防止外界含霉菌空氣倒灌。
o 定期檢查HEPA過濾器完整性，每半年進行一次檢漏測試，及時更換破損過濾器；對新風入口加裝初效和中效過濾器，攔截空氣中的霉菌孢子。
3. 結構與表面優化
o 潔凈區墻面、地面、天花板采用光滑、無縫、易清潔的材料（如PVC、環氧樹脂），減少霉菌滋生的死角。
o 對設備底部、管道支架等難以清潔的區域，設計為可拆卸或便于擦拭的結構，避免積塵積水。
（二）消毒體系升級：高效殺滅霉菌及孢子
消毒劑選擇與輪換
o 日常消毒：使用酒精或季銨鹽類消毒劑進行表面擦拭，但需注意此類消毒劑對霉菌孢子殺滅效果有限，僅用于常規維護。
o 深度消殺：每月至少進行1次殺孢子劑熏蒸或霧化消毒，推薦采用復合消毒劑（如奧克泰士消毒劑），其對霉菌孢子殺滅率達99.999%，且無殘留、無腐蝕性。
2. 生物膜清除工藝
o 對水系統、管道等易形成生物膜的區域，采用專業奧克泰士去生物膜劑，去除管道內壁及其他易發區域。
3. 消毒效力驗證
o 按照《9210藥品微生物實驗室消毒劑效力評估指導原則》，對消毒劑進行效力驗證，包括中和劑驗證、殺滅效果測試（針對黑曲霉、白色念珠菌等霉菌菌株）。
（三）人員與物料管控：防止交叉污染
人員管理
o 嚴格執行更衣流程：進入潔凈區需經過三次更衣，操作服采用高壓滅菌處理，每月對操作服進行微生物檢測，確保無霉菌污染。
o 人員培訓：定期開展微生物控制培訓，重點講解霉菌污染的危害、傳播途徑及防控措施，考核合格后方可上崗。
o 健康監測：建立員工健康檔案，患有皮膚癬、呼吸道感染等疾病的員工需暫時調離潔凈區工作崗位。
2. 物料管控
o 原料篩查：對植物源性輔料（如明膠、淀粉）進行嚴格的微生物檢測；對進口物料或來自高濕度地區的物料，增加霉菌專項檢測。
o 物料傳遞：物料進入潔凈區需經過雙層傳遞窗，對外包裝進行紫外線照射30分鐘，必要時采用消毒劑對外包裝進行霉菌（如奧克泰士殺孢子劑擦拭）
o 倉儲管理：物料倉庫保持干燥通風，相對濕度≤60%，定期對倉庫進行消毒和霉菌監測，發現霉變物料立即銷毀并追溯來源。
三、質量風險管理與驗證
監測與驗證：實現動態管控
環境監測計劃
o 常規監測：每日監測溫濕度、壓差；每周進行沉降菌（TSA+SDA培養基）、浮游菌監測；每月對關鍵區域（如灌裝機、操作臺）進行表面微生物檢測（接觸碟法）。
o 趨勢分析：采用LIMS系統對監測數據進行趨勢分析，設置霉菌污染警戒線（如A/B級潔凈區污染率≤1%，C/D級≤5%）和糾偏限（A/B級≤3%，C/D級≤10%），一旦超標立即啟動偏差處理流程。
2. 驗證與確認
o 每季度對HVAC系統進行一次再驗證，包括氣流組織、換氣次數、過濾器完整性測試。
o 每年進行一次潔凈區整體性能確認，模擬生產狀態下進行微生物挑戰試驗（如人工釋放黑曲霉孢子，評估消毒體系的殺滅效果）。
應急處理：快速響應污染事件
應急流程
o 立即隔離：發現霉菌污染后，立即停止該區域生產，用塑料膜覆蓋受污染區域，關閉該區域的HVAC系統送風，防止孢子擴散。
o 精準消殺：采用奧克泰士殺孢子劑進行局部擦拭+霧化消毒，消殺后密閉區域2小時，然后通風換氣。
o 驗證恢復：連續3天進行環境監測，確認霉菌指標合格后，方可恢復生產。
2. 根本原因分析
o 采用5Why分析法追溯污染源頭：如檢查HVAC系統是否存在過濾器破損、人員操作是否違規、物料是否攜帶霉菌等。
o 制定糾正預防措施（CAPA）：如更換過濾器、修訂SOP、加強人員培訓等，并跟蹤措施的有效性。
注：本文技術參數與案例均來自2025年行業報告及企業實踐，具體方案需結合生產場景定制。
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